1937年7月“卢沟桥事变”爆发，他举家南迁上海，在“八·一三”淞沪抗战期间主持上海的难民救济与伤兵救护工作，并出任上海国际救济委员会主席、上海防痨协会会长等职;9月20日，以中国国际问题研究会会长名义致电国联揭露日本侵华暴行;10月22日，对美国发表公开广播演讲。1938年1月，当选为国际反侵略大会中国分会名誉主席团成员，6月，当选国民政府第一届国民参政会参政员。抗战全面爆发后，国民政府又开始重新起用像颜惠庆这样的老牌外交家。
1938年8月，颜以出席第六届太平洋国交讨论会中国首席代表的公开身份离沪赴美，其真正的身份实为蒋介石的私人特使。11月1日，他在胡适大使的陪同下谒见美国总统罗斯福，并呈递蒋介石的亲笔信函。11月下旬，出席于美国维多利亚港举行的太平洋国交讨论会，在会上谴责日军暴行，并就国际安全展开研讨。会后，继续留美协助胡适拓展对美外交，一度获得蒋介石赏识，邀其出任外交部长，婉拒。
1940年3月15日，颜惠庆返抵香港。不久太平洋战争爆发，香港沦陷，他与陈友仁等人遭日军软禁，亦被日军押返上海，自此闭门不出，拒不与汪伪政府合作。
1945年8月日军投降后，颜惠庆曾出面维持上海战后秩序，并代表中国政府慰问在上海日军集中营的各国战俘。
投向人民的怀抱
天津颜惠庆旧居1946年11月，颜惠庆当选为“联合国善后救济总署远东区域委员会”主席。国民党行宪政府成立时，蒋介石曾竭力拉拢颜惠庆担任立法院长，被拒绝。
1949年2月，受代总统李宗仁委托，颜惠庆抱病率上海各界和平代表团赴北平商谈南北通邮通航事宜，受到中共领导人毛泽东、周恩来等人接见，解放区的繁荣昌盛给他留下深刻印象。返沪后两次拒绝蒋介石邀他赴台邀请，毅然留在上海，迎接解放。
新中国成立后，颜惠庆出任中国人民政治协商会议委员、中央政府政务院委员、华东军政委员会副主席、中央人民政府政治法律委员会委员和中苏友好协会会长等重要职务，为新中国的建设做出了贡献。
1950年5月24日，因病于上海逝世，享年73岁。