建安八年二月底，刘琦以吴侯孙权谋算兄长、篡夺侯位、戕害功臣三大罪状为由，正式发布讨伐檄文，并尽起荆州精锐兵马，分从江陵、荆南出兵，南北夹江水陆合进，发起灭吴之战：
北路为江陵本部兵马，由刘琦亲任主将，所部有黄玉儿所率一千玄女近卫、赵奉所率四千火雷营、中郎将黄忠所率八千飞鹰骑，中郎将文聘所率八千梅花营，以及大溪校尉廖化所率三万大溪军，合计六万大军，经松滋县进入庐陵郡境内，之后沿江而下，全速往丹阳郡方向进发。
南路为荆南四郡兵马，由新任云山校尉魏和为主将，所部有其亲自率领的两万云山营、中郎将李严所率的两万平西军、长沙校尉刘封所率一万长沙军，合计六万大军，从宜春进入豫章郡境内，而后从南岸沿江而下，绕过东吴重兵布防的丹阳郡，往腹地吴郡挺进。
水路则由长期驻扎在鄱阳湖的荆南都督邓义率领，混编整合洞庭水军与江夏水军，共计有水卒近四万，大小战船数千艘，且马钧那边已成功研发出了焱炎火的复刻升级版，威力比之东吴左慈的手工制作版只强不弱，为区别于东吴的焱炎火，马钧将其命名为红莲雷，以取其降魔净世之意。有了红莲雷，荆州水军无论是兵员、战舰还是火器上都占有绝对优势，在水战中形成了完全的压制，使得周瑜所率东吴水军再不敢出战，只能躲在玄武湖水寨中依险而守。
除了刘琦直属兵马外，西吴都督孙翊所部西吴三郡兵马，以及江夏太守黄祖所部兵马也都应召出兵、尽遣精锐，数万大军在秣陵城下安营扎寨，敲锣打鼓，喧嚣作势，弄得吴侯孙权在城中夜不能寐、心神不宁，不仅不敢出兵援助丹阳、吴郡，还连连发书江东各大士族，催促速速出钱出兵来秣陵支援。
丹阳、吴郡本就是刘琦兵锋所指，防守本境都已是自顾不暇，哪里还有余力支援秣陵，对孙权的求援毫不理睬，甚至还反过来请求孙权救援。孙权原本还指望能从大后方会稽郡抽调出一些兵粮，然而交州的易主让他最后的希望也化作泡影——
建安八年三月，已拿下郡治广信、重镇番禺的刘备不待交州全境平靖，便派手下大将关羽、张飞各领军北上，抢占战略要地南安城，只一昼夜便得手。而后又分东西钳击会稽南部重镇洪濑口。
洪濑口以北湖河汇聚，良田万顷无垠，乃是江东朱家的祖地所在，故会稽都尉朱桓得信后，立即将原本准备增援秣陵的一万精兵尽数派往此处驻防，并发信往秣陵告罪，称会稽遇袭、局势危急，再也抽调不出半兵半卒前往增援。
朱家带头这般做派，其他江东士族自然也是有样学样，陆家在吴郡，顾家在丹阳，大小家族皆是如此，分别留下部曲屯兵自守，只图保全自家田地屋舍，拒绝响应秣陵方面的调令。然而这般分崩离析，又哪里有何战斗力可言，在荆州大军碾压之下很快便被各个击破。
秣陵城下，荆州兵马舟船团团围住、攻打不休；各州郡中，军情噩耗频频传来、败绩连连，地方政务军事也皆各自行事，不听号令。至六月，秣陵城中的孙权已彻底丧失了对西吴三郡地方的掌控。
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