咸丰十年(1860年)春，英法两国再次组成侵华联军，大举入侵。六月，向大沽口进攻，咸丰帝谕旨：“天下根本，不在海口，而在京师。“七月，英法联军进攻北塘，咸丰帝和战不定，痛失歼敌的良机。在清军与英法联军激战之时，竟令清军统帅离营撤退，大沽再次沦陷。八月一日，英法两国舰队又一次抵达天津外海。法国也派出舰船40余艘，陆军6700人，而僧格林沁部署在大沽的守军总共只有10000人。为了避免纠缠，联军干脆在大沽以北的北塘登岸。僧格林沁为保存实力，下令南岸守军撤往通州。次日，英国舰队安然驶入白河。[4]英法联军攻占天津，随即向北京进犯。咸丰帝派遣怡亲王载垣、兵部尚书穆荫为钦差大臣，往通州与英、法议和。英法联军以和谈为掩护，继续组织对北京的进攻，在通州八里桥之战击败清军后，进攻北京，史称“庚申虏变“。
英法联军进逼北京，咸丰帝以“木兰秋狝“为名自圆明园仓皇逃亡热河(今承德市)，命恭亲王奕欣留京议和。奕欣代表清政府与英、法、俄签订了《中英北京条约》、《中法北京条约》、《中俄北京条约》，并批准了中英、中法《天津条约》。在《中俄北京条约》中，承认了咸丰八年(1858年)沙俄迫使清黑龙江将军奕山签订的《瑷珲条约》。[5]咸丰十年(1860年)十月六日，英法联军攻占圆明园，总管园务大臣文丰投福海自尽。次日遭到抢劫之后被焚毁殆尽。
崩逝行宫
咸丰帝逃往热河承德避暑山庄后，时刻关注京师的消息。在英、法议和退兵之后，咸丰帝一度有回銮的打算，但是不久就打消了这一年头，最主要的是“亲递国书“一事尚未有着落，故而责成恭亲王奕欣尽快办理。此后咸丰帝又几次改变回銮的旨意。主要原因除了夷人的因素，还有咸丰帝逐渐喜欢上了热河行宫的生活。这一时期的咸丰帝尤其醉心于戏剧。北京宫内的升平署成批地被召到热河。咸丰十年(1860年)十一月起，“烟波致爽“殿每三天就要演一出。自从咸丰帝到达承德之后，肃顺与咸丰帝的关系更为接近，随侍左右。此时咸丰帝身体逐渐变坏，肃顺为了保证咸丰帝去世后政治不会发生大的变动，极力劝说咸丰帝留在热河。恭亲王奕欣与文祥等人见咸丰帝迟迟不回北京，而且热河还不时传来皇帝病重的消息，十分紧张。他上奏去热河请安，企图直接与咸丰帝见面，以打破肃顺的封锁。奏折受到肃顺的阻扰，由此恭亲王与肃顺集团的矛盾激化。
咸丰十一年(1861年)七月十五日，咸丰帝在热河行宫病重。十六日，咸丰帝在烟波致爽殿寝宫，召见怡亲王载垣、郑亲王端华、肃顺、景寿、穆荫、匡源、杜翰、焦佑瀛等。咸丰帝下谕：“立皇长子载淳为皇太子。“又谕：“皇长子载淳现为皇太子，著派载垣、端华、景寿、肃顺、穆荫、匡源、杜翰、焦佑瀛，尽心辅弼，赞襄一切政务。“以上就是历史上著名的“顾命八大臣“或“赞襄政务八大臣“。载垣等请咸丰帝朱笔亲写，以昭郑重。而咸丰帝此时已经病重，不能握管，遂命廷臣承写朱谕。咸丰在病逝前，授予皇后钮祜禄氏“御赏“印章，授予皇子载淳“同道堂“印章(由懿贵妃掌管)。十七日清晨，咸丰帝病逝[6]。庙号文宗，谥号协天翊运执中垂谟懋德振武圣孝渊恭端仁宽敏庄俭显皇帝，其后葬于清东陵定陵。
咸丰帝病死之后，其生前安排的政治局势很快发生了变化。其子载淳年幼，载淳的生母那拉氏力图取得最高统治权力。她与慈安太后和奕欣相勾结，拉拢握有兵权的胜保等人。于咸丰十一年九月三十日(1861年11月2日)，将载垣、端华、肃顺等革职拿问。十月初一日(11月3日)，又接连发出上谕，授恭亲王奕欣为议政王、在军机处行走、宗人府宗令，大学士桂良、户部尚书沈兆霖、户部右侍郎宝鋆、户部左侍郎文祥在军机大臣上行走，鸿胪寺少卿曹毓英在军机大臣上学习行走。随后，慈禧太后等迅速捕杀了载垣、端华、肃顺，其余五大臣革职治罪，将载垣等人拟定的皇帝年号“祺祥“改为“同治“。慈禧太后夺取了实际的最高统治权。